Leaky Gut és az MCAS

Béláteresztés. 
Napjaink egyik legdivatosabbnak hangzó problémája és nem teljes körú diagnózisa, legalábbis a legtöbb orvos szerint. Mégis számtalan ember életét megkeseríti, sőt az emberek nagy része a sok mesterséges élelmiszer és feldolgozott élelmiszeripari termék miatt rendelkezik ezzel a kicsinek tűnő, de annál nagyobb problémával. Miért is érdemes ezzel foglalkoznunk?

Részlet egy 2023-mas cikkből magyar fordítással:

Az emberi bélrendszer több mint 100 billió baktériumnak ad otthont, amelyek együttes biomasszája megközelítőleg 1,5 kilogramm. Egyetlen ember bélmikrobiotája több mint 200 különböző mikrobiális törzsből áll, és a domináns baktériumfajok több mint 90%-a a Firmicutes és a Bacteroidetes törzsekhez tartozik. Míg az emberi genom körülbelül 20 000–25 000 fehérjekódoló gént tartalmaz, addig a bélben élő mikrobiális közösség genomja hozzávetőlegesen 9 millió gént foglal magában. Ez a rendkívül gazdag genetikai állomány olyan funkcionális tulajdonságokat biztosít a szervezet számára, amelyekkel az emberi genom önmagában nem rendelkezik.
Felnőttek bélmikrobiotájának vizsgálata során megfigyelték, hogy bizonyos esetekben a Firmicutes törzshez tartozó baktériumok mennyisége csökkent, míg a Bacteroidetes csoportba tartozó baktériumok száma megnövekedett. A bélmikrobiota összetételét baktériumok, vírusok, gombák és protozoonok alkotják, azonban legnagyobb arányban baktériumok találhatók benne. A bélrendszert benépesítő mikroorganizmusok többsége anaerob, vagyis oxigénmentes környezetben él és szaporodik, ugyanakkor kisebb mennyiségben aerob mikroorganizmusok is jelen vannak.

A bélrendszer legfontosabb baktériumcsoportjai közé tartoznak a Bacteroidetes törzs képviselői, például a Prevotella és a Porphyromonas nemzetségek, a Firmicutes törzshez tartozó Clostridium- és Eubacterium-fajok, valamint az Actinobacteria törzs képviselői, köztük a Bifidobacterium fajok. Emellett kisebb mennyiségben Lactobacillus-, Streptococcus- és Escherichia coli törzsek is megtalálhatók.
A gasztrointesztinális traktusban élő mikrobiális közösség rendkívül változatos, és összetétele egyénenként jelentős különbségeket mutat. A bélmikrobiota szerepe az emberi egészség fenntartásában rendkívül sokrétű. Hozzájárul az immunrendszer fejlődéséhez és működésének szabályozásához, részt vesz az élelmi rostok lebontásában, fokozza a gyomor-bél rendszer működését és motilitását, elősegíti a tápanyagok felszívódását, valamint gátolja a kórokozók megtelepedését és elszaporodását.

A bélmikrobiota emellett fontos szerepet játszik a bélnyálkahártya védelmében és regenerációjában.

A fehérjék lebontása és a kéntartalmú vegyületek metabolizmusa során hidrogén-szulfid keletkezik, amely vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. A hidrogén-szulfid hatásmechanizmusa részben átfedést mutat a nitrogén-monoxid és a prosztaglandinok működésével, ezért számos gyulladáscsökkentő és antihipertenzív hatást fejt ki. A baktériumok anyagcseréje során lebomlanak a növényi eredetű poliszacharidok is, melynek eredményeként rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k) keletkeznek. Ezek a vegyületek a napi energiabevitel legalább 10%-át biztosíthatják az emberi szervezet számára. A mikrobiota emellett más kedvező hatású anyagokat is termel, például poliaminokat, valamint B- és K-vitaminokat.

Ugyanakkor a bélmikrobiota potenciálisan káros metabolitokat is előállíthat. A karbamid lebontásából ammónia keletkezik, továbbá úgynevezett urémiás toxinok, például trimetilamin-N-oxid (TMAO), p-krezil-szulfát (PCS) és indoxil-szulfát (IS) is képződnek. Ezek a vegyületek szisztémás gyulladást idézhetnek elő, és jelentős mértékben befolyásolhatják a gyógyszerek metabolizmusát. Különösen fontos a CYP3A4 enzim gátlása, mivel ez az enzim a gyógyszerek mintegy 40%-ának lebontásában vesz részt. Ez részben magyarázatot adhat arra, hogy a vesebetegségben szenvedő betegek miért reagálnak eltérően ugyanazon gyógyszeres kezelésekre. A bélmikrobiota alapvető jelentőségű a gazdaszervezet egészségi állapotának fenntartásában. Normál körülmények között a gazdaszervezet és a mikrobiota között kölcsönösen előnyös, úgynevezett mutualista kapcsolat áll fenn. Amennyiben azonban ez az egyensúly felborul, kialakul a diszbiózis állapota, amely számos betegség kialakulásához hozzájárulhat.
A bélmikrobiota kulcsszerepet tölt be az energiaháztartás és az anyagcsere szabályozásában, mivel a napi energiabevitel akár 10%-át is biztosíthatja. Az elfogyasztott táplálék fermentációja során különböző metabolitok és rövid szénláncú zsírsavak keletkeznek, amelyek gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek, és hozzájárulnak a bélrendszer homeosztázisának fenntartásához. A mikrobiota emellett a környezeti, genetikai és immunológiai tényezőkkel együtt fontos szerepet játszik a gyulladásos bélbetegségek kialakulásában, mivel bizonyos esetekben hajlamosíthat, máskor pedig védelmet nyújthat a bélgyulladással szemben.

IBD szerepe

A gyulladásos bélbetegségek (Inflammatory Bowel Disease, IBD) krónikus, hullámzó lefolyású kórképek csoportját alkotják, amelyek közül a legismertebb a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa. A két betegség elsősorban az érintett bélszakaszok tekintetében különbözik. A Crohn-betegség a teljes emésztőrendszer bármely részét érintheti, leggyakrabban azonban a csípőbelet (ileum) és a vakbelet (coecum) támadja meg. Ezzel szemben a colitis ulcerosa elsősorban a vastagbelet és a végbelet érinti.
Bár a betegségek pontos oka továbbra sem ismert, a fokozott bélgyulladás szoros kapcsolatban áll a szoros sejtkapcsolatok (tight junctions, TJ) károsodásával. Kimutatták, hogy az érintett betegek béláteresztő képessége nagyobb az egészséges egyénekéhez képest. Aktív colitis ulcerosa esetén csökken a claudin-1, claudin-4, claudin-7 és occludin fehérjék mennyisége, miközben nő a claudin-2 expressziója. Crohn-betegségben a claudin-3, claudin-5 és claudin-8 szintje csökken, míg a claudin-2 mennyisége növekszik. A bélbarrier működési zavara ezért szorosan összefügg a gyulladásos folyamatokkal és a tight junction struktúrák károsodásával.

Irritábilis bél szindróma és egyéb bélrendszeri rendellenességek

Az irritábilis bél szindróma (IBS) funkcionális emésztőrendszeri betegség, amelyet visszatérő hasi fájdalom, valamint a székletürítés gyakoriságának és állagának megváltozása jellemez. A fokozott béláteresztés az IBS kialakulásában is szerepet játszik. Az IBS-ben szenvedő betegek bélszövetében alacsonyabb mennyiségben található meg a zonula occludens-1 (ZO-1) és az occludin fehérje. Ezzel párhuzamosan emelkedett szérumszinteket mutattak ki több gyulladásos citokinből, köztük a TNF-α, az IL-1β és az IL-6 molekulákból, különösen a hasmenéses típusú IBS esetében. A bélmikrobiota egyensúlyának felborulása, a mikrobiális transzlokáció és a bélbarrier működési zavara számos egyéb betegséggel is kapcsolatba hozható, többek között az elhízással, a krónikus szívelégtelenséggel, az Alzheimer-kórral, a daganatos betegségekkel, a cukorbetegséggel és különböző autoimmun kórképekkel.

Elhízás

Az elhízás krónikus betegség, amelyet a szervezetben felhalmozódó túlzott mennyiségű zsírszövet jellemez. A WHO meghatározása szerint elhízásról akkor beszélünk, ha a testtömegindex (BMI) eléri vagy meghaladja a 30 kg/m² értéket. Az elhízás összefüggésbe hozható a fokozott béláteresztéssel. Genetikailag elhízott egérmodellekben emelkedett bélpermeabilitást, magasabb plazma-endotoxinszinteket és fokozott gyulladásos citokin-termelést figyeltek meg. A magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízás a bélbaktériumok összetételének olyan változásával jár együtt, amely elősegíti a gyulladás kialakulását és csökkenti a tight junction fehérjék – különösen a ZO-1 és az occludin – génexpresszióját. Mindez arra utal, hogy az elhízással összefüggő gyulladás szoros kapcsolatban áll a bélbarrier integritásának károsodásával és a mikrobiota összetételének megváltozásával.

Nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) és nem alkoholos steatohepatitis (NASH)

A nem alkoholos zsírmájbetegség során túlzott mennyiségű zsír halmozódik fel a májsejtekben, amely nem az alkoholfogyasztás következménye. A nem alkoholos steatohepatitis ennél súlyosabb állapot, mivel a zsírfelhalmozódás mellett gyulladás és hegesedés is kialakulhat a májban. A NAFLD-ben szenvedő betegek bélmikrobiotájának megváltozása fokozza a lipopoliszacharidok (LPS) mennyiségét a vérkeringésben, ami gyulladásos folyamatokat indít el. Az emelkedett LPS-szint és a gyulladásos citokinek tovább növelik a bél áteresztőképességét. A fokozott permeabilitás hátterében elsősorban a ZO-1 fehérje rendellenes áthelyeződése és a vékonybél bakteriális túlnövekedése áll. Általánosságban elmondható, hogy a NASH és a NAFLD szoros kapcsolatban áll a tight junction struktúrák károsodásával.

Krónikus szívelégtelenség

A szívelégtelenség olyan állapot, amelyben a szív nem képes elegendő vért pumpálni a szervezet igényeinek kielégítésére. Krónikus formája fokozatosan, hónapok vagy évek alatt alakul ki. Krónikus szívelégtelenségben a vékonybél áteresztőképessége átlagosan 35%-kal, míg a vastagbélé 210%-kal nő. Ez a fokozott permeabilitás összefüggést mutat a betegség súlyosságával, a vénás pangással és a C-reaktív protein (CRP) szintjével. Emellett magas endotoxin- és gyulladásos citokin-koncentrációk figyelhetők meg. A betegek bélmikrobiotájában nagyobb mennyiségben fordulnak elő potenciálisan patogén mikroorganizmusok, például Campylobacter-, Salmonella- és Candida-fajok. A bélbarrier károsodása lehetővé teszi a baktériumok és bakteriális termékek transzlokációját, ami tovább fokozza a gyulladást és hozzájárulhat a szívfunkció romlásához.

Cöliákia

A cöliákia örökletes hajlammal rendelkező autoimmun betegség, amelyet a glutént tartalmazó gabonafélék fogyasztása vált ki. A glutén egyik összetevője, a gliadin, áthalad a bélhámrétegen, majd eléri a bélfal immunsejtjeit. Ezek a sejtek idegen, potenciálisan káros anyagként ismerik fel a gliadint, és gyulladásos választ indítanak el. A folyamat során fokozódik a zonulin termelése, amely a tight junction kapcsolatok szabályozásáért felelős fehérje. Bár a glutén egészséges egyénekben is képes zonulinfelszabadulást kiváltani, cöliákiában ennek mértéke jelentősen nagyobb. A megnövekedett zonulinszint fokozza a bél áteresztőképességét, a protein-kináz C (PKC) aktiválásán keresztül átrendezi a sejtváz szerkezetét, és károsítja a tight junction kapcsolatok integritását.

1-es típusú cukorbetegség

A diabetes mellitus olyan krónikus anyagcsere-betegség, amelyet az inzulintermelés hiánya vagy az inzulin hatásával szembeni rezisztencia okoz. Az 1-es típusú cukorbetegség esetében autoimmun folyamat pusztítja el a hasnyálmirigy inzulintermelő β-sejtjeit.

Számos kutatás arra utal, hogy a bélbarrier működési zavara és az 1-es típusú cukorbetegség kialakulása között szoros kapcsolat áll fenn. Embereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a bél áteresztőképessége már a betegség megjelenése előtt fokozott lehet. Ennek egyik oka a zonulin fokozott termelődése. Emellett egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a mikrobiális transzlokáció, vagyis a bélből a szervezet más részeibe jutó baktériumok és bakteriális termékek, szerepet játszanak a betegség kialakulásában. Az eddigi eredmények összességében arra utalnak, hogy a bélpermeabilitás növekedése alapvető tényező lehet az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában és progressziójában.

A béláteresztő képességet befolyásoló tényezők

Diszbiózis

A bélmikrobiota és az immunrendszer közötti dinamikus kölcsönhatások alapvető jelentőségűek a bél homeosztázisának fenntartásában, a gyulladásos folyamatok gátlásában, valamint a diszbiózis szerepének megértésében. A mikrobiotának több olyan funkciót is tulajdonítanak, amelyek közvetlenül kapcsolódnak a bélpermeabilitás szabályozásához. Ezek közé tartozik a patogén baktériumok szaporodásának kontrollja, az immunrendszer stimulálása, a rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k) termelése – amelyek az immunrendszer modulálásában vesznek részt és a kolonociták számára szénforrásként szolgálnak –, valamint az aminosavak és glükóz-származékok fermentációja.
A bélmikrobiota egyensúlyának felborulása megváltoztatja a szoros sejtkapcsolatok (tight junction, TJ) működését, ezáltal lehetővé teszi patogének és toxinok – például bakteriális lipopoliszacharidok (LPS) – bejutását a szervezetbe. Emellett aktiválódik a nyálkahártyához társult limfoid szövet (MALT), ami gyulladásos kaszkádot indít el (leukociták, citokinek, TNF-α részvételével). Ennek következménye egy krónikus gyulladásos állapot kialakulása, amely súlyos szövetkárosodáshoz vezethet.

Az egészséges emberi bélrendszerben azonosított baktériumok túlnyomó többsége a Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria és Bacteroidetes törzsekhez tartozik. Diszbiózis esetén megnövekedhet a patobiontok aránya, például a Proteobacteria törzs tagjai (Escherichia, Vibrio, Yersinia, Helicobacter, Salmonella), miközben csökken a jótékony kommenszális baktériumok mennyisége, mint például a Clostridium IV és XIVa csoportjai, a Bacteroides, a Bifidobacterium, valamint a Faecalibacterium prausnitzii.
A bélmikrobiota összetétele az élet során folyamatosan változik, és számos tényező befolyásolja. Ezek közé tartozik az étrend, az életkor, a genetikai háttér, a gyógyszerhasználat, valamint a környezeti, fizikai és pszichológiai stresszhatások.

Fertőzések

A fertőzések szintén szerepet játszhatnak a bélbarrier károsodásában. A Helicobacter pylori például a gyomor nyálkahártyáját fertőző baktérium, amely a ZO-1 fehérje tight junction struktúrából történő átrendeződésén keresztül fokozza a béláteresztést. Emellett egyre több bizonyíték utal arra, hogy a bakteriofágok – amelyeket korábban nem tekintettek emlősöket fertőző patogéneknek – szintén hozzájárulhatnak a „szivárgó bél” (leaky gut) kialakulásához. Hatásuk a bélpermeabilitás növekedésében, valamint bakteriális komponensek és metabolitok transzlokációjában nyilvánulhat meg. Ez a jelenség számos krónikus gyulladásos, többtényezős betegség egyik kiváltó mechanizmusának tekinthető. A bakteriofágok jelenléte a bélmikrokörnyezetben új, potenciálisan jelentős virális kóroki tényezőt képviselhet, azonban további vizsgálatok szükségesek hatásmechanizmusuk pontos megértéséhez.

Antibiotikumok és gyógyszerek

A bélmikrobiotát jelentős mértékben befolyásolhatják az antibiotikumok és más gyógyszerek is. Különböző hatásmechanizmusú antibiotikumok vizsgálata kimutatta, hogy ezek a készítmények egyes baktériumfajok arányát növelhetik, míg másokét csökkenthetik a bélflórában. A makrolid antibiotikumok, amelyek gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt gyakran alkalmazott szerek, tartós használat esetén a bélmikrobiota összetételének jelentős változását idézhetik elő. Ilyenkor csökken az Actinobacteria törzs aránya, miközben nő a Bacteroides és Proteobacteria mennyisége. A Helicobacter pylori eradikációjára használt klaritromicin szintén csökkenti az Actinobacteria és Firmicutes törzsek arányát, miközben növeli a Bacteroides és Proteobacteria jelenlétét. A vankomicin a bélmikrobiota diverzitásának csökkenéséhez vezet, mivel mérsékli a Firmicutes mennyiségét és növeli a Proteobacteria arányát. A ciprofloxacin csökkenti a Firmicutes és Actinobacteria (különösen a Bifidobacterium) populációt, miközben növeli a Bacteroides jelenlétét. A klindamicin ezzel szemben a Lactobacillus és Bifidobacteriaceae csoportok csökkenését okozza.

Nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), az aszpirin és a paracetamol károsíthatják a gyomor- és bélnyálkahártyát, és hosszú távú használatuk esetén csökkent felszívódási kapacitással, valamint fokozott bélpermeabilitással járhatnak.

Alkohol

Állatkísérletek kimutatták, hogy az alkohol dózis- és időfüggő módon növelheti a béláteresztést, valamint csökkenti a nyálkahártya hidrofóbitását, amely a barrierfunkció egyik fontos fiziológiai jellemzője. Ez a hatás összefüggésbe hozható a szabad zsírsavak koncentrációjának növekedésével a bél lumenében. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az alkohol a nyálkahártya lipidjeinek oldásán és eltávolításán keresztül károsítja a bélbarrier működését, ami a felszín hidrofóbitásának csökkenéséhez vezet. Emberi vizsgálatok megerősítették, hogy a nagy mennyiségű alkoholfogyasztás diszbiózist idéz elő, csökkenti a jótékony baktériumok arányát, és megváltoztatja a nyálkahártyához társult mikrobiota összetételét a szigmabélben.

Stressz

Bizonyos stresszhelyzetek negatívan befolyásolhatják a bélbarrier fejlődését és működését, fokozva a béláteresztést. Ilyen stresszor lehet például a súlyos égési sérülés vagy az alkoholfogyasztás. Égési sérülés esetén a myosin light-chain (MLC) kináz aktivitás fokozódik, ami növeli a bélpermeabilitást. Az MLC foszforilációja, illetve más kinázok aktivációja a tight junction fehérjék (például ZO-1 és claudin-1) nyitásához vezet, amely folyamat MLC-foszforiláció gátlásával visszafordítható.
A stressz hatása a bélpermeabilitásra komplex, és az agy–bél tengely bevonását is feltételezi. A corticotropin-releasing factor (CRF) és receptorai (CRFR1, CRFR2) kulcsszerepet játszanak a stressz indukálta barrier-diszfunkcióban. Akut stressz hatására fokozódik a paracelluláris permeabilitás és a viszcerális hiperszenzitivitás.
Korai életszakaszban elszenvedett stressz (például újszülöttkori stresszállapotok) emelkedett kortikoszteronszinttel jár, fokozott béláteresztést és baktériumtranszlokációt idéz elő a májba és lépbe, különösen a vastagbélben.
Emberekben is igazolták, hogy az akut stressz növeli a bélpermeabilitást. Például a nyilvános beszéd stresszhelyzete emelkedett kortizolszinttel és fokozott béláteresztéssel jár, míg a hideg okozta fájdalom a nőkben albumin iránti permeabilitásnövekedést idézhet elő.
A prenatális stressz szintén jelentős hatással van a bélmikrobiotára: a stresszes anyák újszülöttjeinél magasabb kortizolszint, valamint a Proteobacteria relatív túlsúlya és a tejsavbaktériumok (Lactobacillus, Lactococcus, Aerococcus, Bifidobacterium) csökkent aránya figyelhető meg. Ezeknél a gyermekeknél gyakoribbak a gasztrointesztinális panaszok és allergiás reakciók, ami a korai mikrobiális kolonizáció hosszú távú hatásait jelzi.

Diéta

Az étrend meghatározó szerepet játszik a bélmikrobiota összetételének és működésének alakításában. A táplálkozási tényezők jelentősen befolyásolhatják a gasztrointesztinális funkciókat, és akár a bélbarrier integritásának romlásához is vezethetnek.
A szénhidrátok és zsírok fogyasztása fokozhatja a bélpermeabilitást, ami ún. „áteresztő bél szindrómához” vezethet. A különböző országok étkezési szokásai jól tükröződnek a bélbetegségek előfordulásában is: a magas zsírtartalmú és finomított szénhidrátokban gazdag nyugati étrendet követő országokban gyakoribb a bélhiperpermeabilitás. A szénhidrátok és lipidek gyulladásos folyamatokat indíthatnak el a bélben diszbiózis révén, és befolyásolják a gazdaszervezet anyagcseréjét, valamint az immunhomeosztázist. A hosszú szénláncú zsírsavak a sejtek alapvető alkotóelemei, azonban hatással lehetnek a bélpermeabilitásra a tight junction struktúrák módosításán és a hisztonok acetilációján keresztül. Több vizsgálat kimutatta, hogy a fruktóz, glükóz és szacharóz hozzájárulhat a béláteresztés fokozódásához és a tight junction funkciók károsodásához.
Ugyanakkor bizonyos szénhidrátok, például a galakto-oligoszacharidok elősegítik a jótékony baktériumok növekedését. Az étrendi rostbevitel pedig kedvezően hat a bélpermeabilitásra, mivel a rostokat a mikroorganizmusok rövid szénláncú zsírsavakká – például butiráttá és propionáttá – fermentálják, amelyek kulcsszerepet játszanak a bél védelmében.
Az élelmiszer-adalékanyagokat szintén összefüggésbe hozták a fokozott béláteresztéssel. Egyes adalékok képesek megzavarni a tight junction működését, elősegítve az immunogén antigének átjutását a bélfalon.
Egy potenciálisan kedvező étrend ezért a fruktózban gazdag gyümölcsök, élelmiszer-adalékanyagok, valamint bizonyos olajok (ALA- és GLA-tartalmúak) kerülésére épülne. Ezzel szemben az áteresztő bél szindrómában szenvedő betegek számára előnyös lehet a magasabb rostbevitel, valamint a cukrok és zsírok fogyasztásának csökkentése.

A szivárgó bél szindróma kezelésében szerepet játszó összetevők

FODMAP

A FODMAP egy gyűjtőfogalom, amely fermentálható oligo-, di-, monoszacharidokat és poliolokat foglal magában. A béláteresztés fokozódása szorosan összefügg az irritábilis bél szindróma (IBS) patogenezisével, amelynek kezelésében a FODMAP-diéta kiemelt szerepet kap. IBS-ben szenvedő betegeknél csökkent a zonula occludens-1 (ZO-1) és az occludin fehérjék mennyisége a bélhám szöveteiben. Ezzel párhuzamosan fokozott citokin-termelést figyeltek meg a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (PBMC-kben), valamint – különösen hasmenéses altípus esetén – emelkedett TNF-α, IL-1β és IL-6 szérumszinteket.
Az első klinikai vizsgálatok, amelyek a low-FODMAP diéta hatékonyságát igazolták gasztrointesztinális tünetek kezelésében, IBS-ben és fruktózmalabszorpcióban szenvedő betegeknél történtek, alacsony fruktóz- és fruktánbevitel mellett.
A fruktánok és galakto-oligoszacharidok jól ismert prebiotikus hatással rendelkeznek. Ugyanakkor a fruktóz, laktóz, szorbit, mannit, fruktánok (fruktooligoszacharidok, inulin) és galakto-oligoszacharidok ozmotikus hatást fejtenek ki, növelve a vékonybél és a bél lumenének víztartalmát. A FODMAP-ok lassú vagy hiányos felszívódása fokozott ozmotikus terhelést eredményez, amely a bél lumenének kitágulásához és IBS-tünetek kialakulásához vezet.
Amennyiben a FODMAP-ok malabszorpciója a vastagbélbe történő eljutásukhoz vezet, a bélmikrobiota fermentációs folyamatai révén gázképződés alakul ki, amely tovább növeli a bél distensióját és IBS-tüneteket vált ki.
A low-FODMAP diéta ma már széles körben elfogadott terápiás megközelítés az IBS kezelésében, és számos magas színvonalú randomizált klinikai vizsgálat is alátámasztja hatékonyságát.
A FODMAP-fogyasztás ugyanakkor nem kizárólag káros hatású: bizonyos esetekben növelheti a széklet térfogatát, javíthatja a kalcium felszívódását, valamint fokozhatja a rövid szénláncú zsírsavak termelődését. Emellett szelektíven serkentheti a mikrobiota egyes jótékony tagjait, például a Bifidobacterium fajokat, ezáltal pozitív hatást gyakorolva a bélflóra működésére.

Probiotikumok

A probiotikumok élő mikroorganizmusok, amelyek kedvező fiziológiai és terápiás hatásokkal rendelkeznek. Megtalálhatók élelmiszerekben – például joghurtban és kefirben –, valamint étrend-kiegészítők formájában is. A probiotikumok fő hatásai közé tartozik a bélhomeosztázis és a bél integritásának fenntartása, a bélmotilitás szabályozása, a rövid szénláncú zsírsavak és vitaminok termelése, valamint az emésztőenzimek támogatása az emésztetlen rostok lebontásában és a xenobiotikumok semlegesítésében. A probiotikumok a bélpermeabilitást is képesek befolyásolni a nyálkahártya, a hám és a mikrobiota modulálásán keresztül. Gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki többek között a TNF-α és IL-6 citokinek ellen, erősítik a mucosalis gátat, és csökkentik a béláteresztést a tight junction (TJ) fehérjék expressziójának fokozásával.
A probiotikumok kedvező hatása pouchitisben a nyálkahártya-barrier homeosztázisával függ össze. További lehetséges mechanizmus a butirátot termelő baktériumok számának növelése, ami hozzájárul a bél integritásának fenntartásához.
Különböző Lactobacillus fajok befolyásolják a mucinok expresszióját és szekrécióját. A mucinok a bél nyálkahártyájának fő fehérjekomponensei, amelyek a hámfelszínt borítják. Ezek nagy részben glikozilált makromolekulák, amelyeket kehelysejtek termelnek, és a bél lumenébe kiválasztva nyálkaréteget képeznek.
Az emberben az azonosított mucinszerű glikoproteinek közül a MUC2 a domináns a vékony- és vastagbélben. A mucinok N- és C-terminális régiói ciszteinben gazdagok, és diszulfidkötések révén stabil hálózatot alkotnak. Ez a struktúra mechanikai védelmet biztosít, valamint gátolja a kórokozók adhézióját.
A nyálkaréteg a bél elsődleges védelmi vonala, amelyet a patogéneknek át kell hatolniuk a hámsejtek eléréséhez. A kórokozók különböző mechanizmusokkal bontják le a mucint, például proteolitikus enzimek és glikozidázok segítségével. Gyulladás esetén a nyálkaréteg elvékonyodik, ami elősegíti a baktériumok tapadását és behatolását.
In vitro vizsgálatok szerint olyan Lactobacillus fajok, mint a L. plantarum 299v, L. rhamnosus GG és L. acidophilus DDS-1 fokozzák a mucintermelést és szekréciót, ezáltal erősítik a barrierfunkciót és gátolják a patogének kolonizációját.
A probiotikumok másik fontos hatása a defensinek termelésének fokozása. Az α-defensinek (HD-5, HD-6) főként a Paneth-sejtekben termelődnek, míg a β-defensinek (hBD1–hBD4) a bélhámsejtekben. Ezek antimikrobiális hatású peptidek, amelyek baktériumokkal, gombákkal és egyes vírusokkal szemben is védelmet nyújtanak.
A defensinhiány hozzájárulhat gyulladásos bélbetegségek kialakulásához és fokozott fertőzéshajlamhoz. A Lactobacillus fajok és probiotikus készítmények in vitro és in vivo vizsgálatokban is képesek voltak növelni a hBD-2 expresszióját.
A probiotikumok növelik az IgA-termelő sejtek számát a lamina propriában, valamint fokozzák a szekretoros IgA (sIgA) termelését, amely megakadályozza a baktériumok hámfelszínhez való kötődését.
Kísérletek igazolták többek között a Lactobacillus rhamnosus GG, L. acidophilus, L. plantarum, Bifidobacterium infantis, B. animalis lactis BB-12 és Escherichia coli Nissle 1917 hatását a bélpermeabilitásra.

Vitaminok

Az A- és D-vitamin kulcsszerepet játszik a gasztrointesztinális homeosztázis szabályozásában. Befolyásolják a nyálkahártya-barrier elemeit, beleértve a hám integritását, az immunrendszert és a bélmikrobiotát. Hatásuk a mikrobiotára többnyire közvetett. Állatkísérletek szerint ezek a vitaminok csökkenthetik a mikrobiális diverzitást és növelhetik a Proteobacteria törzs arányát, amely potenciálisan patogén lehet gyulladásos bélbetegségekben. Emberekben a megfelelő A-vitamin-ellátottságú gyermekek mikrobiotája nagyobb diverzitást mutat, mint a hiányállapotban lévőké.
In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az A- és D-vitamin javítja a tight junction fehérjék (ZO-1, occludin és claudinok) expresszióját. Emellett immunmoduláló hatásuk is van: gátolják a Th1 és Th17 válaszokat, csökkentik az IFN-γ termelést, és fokozzák az IL-10 és FOXP3 expressziót.
A retinsav stimulálhatja antimikrobiális peptidek (Reg3β, Reg3γ) termelését is.

Rostok és rövid szénláncú zsírsavak

Az élelmi rostok fontos gyulladáscsökkentő és bélbarrier-szabályozó hatással rendelkeznek. A mikrobiota fermentálja a rostokat, melynek során rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k) – butirát, propionát és acetát – keletkeznek. A Bifidobacterium és Lactobacillus fajok különösen fontos szerepet játszanak az SCFA-termelésben. A butirát a vastagbélhám fő energiaforrása, amely az energiaigény 60–70%-át fedezi. Az SCFA-k szerepet játszanak az anyagcserében, az immunrendszer szabályozásában és a bélbarrier fenntartásában.
A butirát javítja a paracelluláris permeabilitást a HIF-1 és a claudin-1 szabályozásán keresztül, valamint fokozza a MUC2 mucin expresszióját. Az SCFA-k immunmoduláló hatásúak, befolyásolják a leukociták migrációját és a gyulladásos válaszokat, valamint elősegítik a kórokozók gyors eliminációját. SCFA-hiány esetén romlik a bél- és nyálkahártya-barrier funkciója. Rosthiány esetén csökken az Akkermansia muciniphila mennyisége, ami a mucinréteg károsodásához és colitis kialakulásához vezethet. Súlyos betegekben csökkent SCFA-szinteket, magasabb pH-t és megváltozott mikrobiotát figyeltek meg.

Glutamin

A táplálékkal bevitt glutamin nem esik jelentős savas hidrolízisnek a gyomorban és a felső duodenumban, ezért hatékonyan elérhető a vékonybélben felszívódás és metabolikus hasznosítás céljából. Az aminosavak – az abszorpcióban, szekrécióban és emésztésben betöltött alapvető szerepük mellett – kulcsfontosságúak a bél egészségének fenntartásában, mivel védőgátat képeznek a patogének, allergének és toxinok hámba jutásával szemben. A glutamin egy kritikus aminosavnak tekinthető, amely képes a tight junction fehérjék expressziójának szabályozására, ezáltal hozzájárulva ahhoz, hogy a bélhámsejtek membránja impermeábilis maradjon. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a glutamin pótlása javítja a fibrózist és csökkenti a bélgyulladást.
T-limfocitákban, B-limfocitákban és hámsejtekben a glutamin növeli az anti-inflammatorikus IL-10 szintjét, miközben csökkenti a proinflammatorikus IL-6 és IL-8 termelődését Mivel az IL-10 kulcsfontosságú a bélmucosalis homeosztázis fenntartásában, ezt az aminosavat az innate (veleszületett) és adaptív immunválasz szabályozójának tekintik.
A glutamin és a probiotikumok kombinációja kedvező hatású lehet a fokozott bélpermeabilitással járó súlyos állapotok kezelésében. Ez a kombináció szinergista hatást fejthet ki azáltal, hogy növeli a Lactobacillusok mennyiségét, gátolja a Gram-negatív baktériumok szaporodását, javítja a bélflóra szerkezetét, valamint helyreállítja a vastagbélbarrier károsodását.
Ezen felül hatékonyan csökkentheti a bélnyálkahártya permeabilitását és a bél endotoxinszintjét, helyreállítva a bélbarrier mechanikai károsodását, és ezáltal csökkentve a baktériumok transzlokációját
Ugyanakkor a glutamin bélbarrierre gyakorolt hatását vizsgáló preklinikai kutatások száma korlátozott. Javasolt annak további bizonyítása, hogy a táplálkozási intervenció időben történő alkalmazása klinikai előnyt jelenthet, és segíthet a sebészeti szövődmények elkerülésében.
Emellett szükséges lenne egy perioperatív táplálásterápiás irányelv kidolgozása gasztrointesztinális betegségekben szenvedők számára (preoperatív, intraoperatív és posztoperatív ellátást is beleértve), amely részletezi a glutamin alkalmazásának fontosságát, dózisát és a probiotikumtörzseket.
Egy nagyobb mintaszámú randomizált klinikai vizsgálat (RCT) szükséges annak megerősítésére, hogy a probiotikumok és a glutamin alkalmazása valóban előnyös hatású. Bár több in vitro, in vivo és klinikai vizsgálat is arra utal, hogy a glutamin kedvezően támogatja a nyálkahártya-barrier fenntartását, nagyobb randomizált vizsgálatok szükségesek ezen hatások megerősítésére.

Arginin

A glutaminnal ellentétben kevés tanulmány utal az arginin bélhám integritására gyakorolt védőhatásaira. Egy bélelzáródásos modellben az arginin csökkentette a bél paracellulán. A permeabilitását (400 Da molekula) és az E. coli transzlokációt [146].Hasonlóképpen az L-arginin (4 mM) mérsékelten visszafordította a Lucifer Yellow (457,25 Da) paracelluláris permeabilitás növekedését, valamint a hőstressz által kiváltott transepithelialis elektromos ellenállás (TEER) csökkenését.
Az L-arginin védőhatásait a bélhámbarrieren hőstressz körülmények között patkányokban és IEC-6 sejtvonalban is kimutatták. IPEC-J2 sejtekben az arginin javította a hipoxia által kiváltott paracelluláris inulin-permeabilitást, csökkentette a TEER-t, és mérsékelte a ZO-1 változásait .
Nem alkoholos steatohepatitisben szenvedő rágcsálók vékonybelében az arginin szabályozza az occludin és ZO-1 expressziót, valamint befolyásolja a plazma bakteriális endotoxinszintjét.
Az arginin javítja a bélbarrier funkcióját csökkentett fehérjetartalmú diétán tartott, stressznek kitett madarakban . Hasonlóképpen kedvező hatást mutatott a növekedésre, bélintegritásra és morfológiára brojlercsirkékben, akár Eimeria fertőzés jelenlétében, akár anélkül.
Egerekben az arginin növelte a Bacteroidetes populációt, valamint fokozta a mucin-2 és mucin-4 termelést, továbbá növelte a TNF-α, IL-1β, IFN-γ, Paneth-sejt antimikrobiális peptidek és szekretoros IgA szintjét.
Jól megtervezett klinikai vizsgálatok szükségesek annak megerősítésére, hogy ezek a preklinikai eredmények emberekben is reprodukálhatók.

Polifenolok

A mai napig a polifenolok bélpermeabilitásra gyakorolt hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Mindazonáltal a polifenolok közvetlen és közvetett módon is részt vesznek a bélpermeabilitás szabályozásában az NF-κB inaktiválásán keresztül, amely útvonal a citokinek, interleukinek és gyulladásos folyamatok egyik legfontosabb mediátora. Az NF-κB aktivációja emellett a hámgát funkció károsodásával is összefügg, mivel a tight junction struktúrák széteséséhez vezet.
Luescher és munkatársai (2017) szerint a polifenolok az IκB lebontásának proteaszómális gátlása és az IκB-kináz foszforilációjának megzavarása révén inaktiválják az NF-κB-t. Egy másik fontos mechanizmus a különböző protein-kinázok gátlása, beleértve az aktivált protein-kinázt, foszfoinozitid-3-kinázt, tirozin-kinázt, MAP-kinázt, myosin light-chain kinázt, protein-kináz C-t és az adenozin-monofoszfát-aktivált útvonalakat. Az epigallokatechin-gallát (EGCG), a kurkumin és a kvercetin bizonyítottan csökkentik a bélpermeabilitást a protein-kináz C és a myosin light-chain kináz gátlásán keresztül, amelyek a gyulladásos fehérjék foszforilációjában vesznek részt.
Eredetileg a polifenolok kedvező hatását antioxidáns (ROS-semlegesítő) tulajdonságuknak tulajdonították. Egyre több bizonyíték azonban arra utal, hogy hatásuk inkább a redox-jelátviteli utak modulációján alapul. Az oxidatív stressz szerepet játszhat a bélpermeabilitás kialakulásában, ezért a polifenolok terápiás potenciállal rendelkeznek. A kutatások szerint a polifenolok hozzájárulnak a redox homeosztázis helyreállításához és az antioxidáns enzimek (SOD, CAT, GPx, GR) aktivitásának növeléséhez.
Ezen enzimek expresszióját a Nrf2 (nuclear erythroid-derived factor 2) szabályozza. A Nrf2 ROS hatására aktiválódik, majd a sejtmagba transzlokálódva szabályozza az antioxidáns enzimek génexpresszióját. A polifenolok antioxidáns hatása részben a Nrf2 aktiválásán keresztül valósul meg. Fontos tényező a polifenolok biohasznosulása is, mivel ez meghatározza biológiai hatékonyságukat. A bevitt polifenoloknak mindössze 1–10%-a mutatható ki a vérplazmában és a vizeletben. Bár biohasznosulásuk alacsony, egyes alcsoportok (pl. flavanonok, szójaizoflavonok) jobb felszívódást mutatnak. A 10–100 mg bevitel általában 1 μM alatti plazmakoncentrációt eredményez. Ugyanakkor ez nem feltétlenül probléma bélbetegségek esetén, mivel a polifenolok legmagasabb koncentrációja éppen a bélben található.
A polifenolok bizonyítottan erősítik a tight junction integritást, fokozzák a nyálkatermelést és csökkentik a bélpermeabilitást, ezáltal javítva a bélvédelem működését. Számos polifenol – például a kvercetin, EGCG, katechin, epikatechin, berberin, resveratrol és kurkumin – intenzíven vizsgált a szivárgó bél szindrómában.

Gyógyhatású növények

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) becslése szerint a világ népességének több mint 80%-a alkalmaz hagyományos gyógyászatot elsődleges egészségügyi ellátás céljából, növényi kivonatok vagy azok hatóanyagai formájában.
A gyógynövények különböző formákban alkalmazhatók: teaként, főzetként, alkoholos vagy alkoholmentes kivonatként, tinktúraként, elixírként, kapszulaként, kenőcsként, hidroszolként vagy illóolajként. A gyógynövények számos fitokemikáliát tartalmaznak, például szerves savakat, flavonoidokat, iridoid-glikozidokat, szaponinokat, klorogénsavat, szekoiridoidokat, berberint, szeszkviterpéneket és szeszkviterpenoidokat.
Ezek a vegyületek bizonyítottan hatékonyak többek között az elhízás, a nem alkoholos steatohepatitis, a colitis ulcerosa, a Crohn-betegség, az ételallergiák, a gyulladásos bélbetegségek és az irritábilis bél szindróma kezelésében. A szivárgó bél szindróma gyakran társul diszbiózissal, immunrendszeri egyensúlyzavarral, IBS-sel és tápanyaghiányokkal. A gyógynövények ezért hasznosak lehetnek mind terápiás, mind táplálkozási szempontból ezekben az állapotokban.
Gyakran alkalmazzák autoimmun betegségek kezelésére is, például colitis ulcerosa, szisztémás lupus erythematosus és rheumatoid arthritis esetén. Ugyanakkor hatásmechanizmusuk és klinikai hatékonyságuk még nem teljesen tisztázott.
A hatásmechanizmusok közé tartozik a mikrobiota és bélpermeabilitás szabályozása, a claudin-1 mRNS és fehérjeszintjének fokozása, az ERK-kináz aktivitás csökkentése a hepatocitákban, az MLCK-MLC foszforilációs útvonal gátlása, valamint a bélhámsejtek LPS-indukált károsodás elleni védelme. Újabb vizsgálatok szerint a gyógynövények állatkísérletekben és klinikai vizsgálatokban is képesek enyhíteni a szivárgó bél szindrómával összefüggő állapotokat.

Gombák

Az elmúlt évtizedben a gombák használata funkcionális élelmiszer-összetevőként jelentősen megnőtt. A gombák gazdag forrásai bioaktív vegyületeknek, például ergoszterolnak, D-vitaminnak, fenolos vegyületeknek, terpéneknek és terpenoidoknak. Ezen túlmenően prebiotikus forrásnak is tekinthetők, mivel különböző poliszacharidokat tartalmaznak, például kitint, kitozánt, hemicellulózt, xilánokat, mannánokat, galaktánokat, valamint α- és β-glükánokat. Egészségügyi szempontból a gombák immunmoduláló, daganatellenes, valamint érrendszeri és fertőzésellenes hatásokkal is összefüggésbe hozhatók. A szivárgó bélhez kapcsolódó betegségekben potenciálisan kedvező hatásúak lehetnek pancreatitis, nem alkoholos zsírmájbetegség, colitis, elhízás és cukorbetegség esetén.

A gombák képesek modulálni a bélmikrobiotát, fokozva a katecholaminok, metabolitjaik és a gyulladásos válasz szabályozását. Poliszacharidjaik befolyásolják az SCFA-k – különösen a butirát, propionát és acetát – termelését. Számos vizsgálat szerint a gombák elősegítik a Bacteroidetes törzs szaporodását, amely kulcsszerepet játszik az acetát és propionát termelésében. Az SCFA-k több receptoron keresztül (például G-protein-kapcsolt receptorok, FFAR2 és FFAR3) hatnak, elősegítve a GLP-1 és GLP-2 felszabadulását, amelyek szabályozzák a tight junction működését. A gombák prebiotikus hatásuk révén hozzájárulhatnak a bélmikrobiota egyensúlyának fenntartásához és a szivárgó bél szindrómával összefüggő betegségek kedvezőbb kimeneteléhez.

Természetesen mindez nagyon hasznos és fontos információ, de MCAS esetében semmiképpen sem érdemes azonnal nekiugrani mindenféle felsorolt segítőkész kiegészítőnek. Nagyon fontos az egyénre szabott "haditerv" kialakítása és az egyéni megközelítés, mindenkinek a saját kapacitása és tűrőképessége megfigyelésével!

Az eredeti és teljes cikk angol nyelven:  https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9862683